首次绘制细菌穹窿体3D结构，Claude为40年谜题提供新线索

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1986 年，生物学家 Leonard Rome 和 Nancy Kedersha 在哺乳动物细胞中发现了一种此前未被认识的大型蛋白质复合物，因其结构形状将其命名为穹窿体（vault）近 40 年来，研究人员陆续在多种真核生物中发现了这种颗粒，却始终没有弄清它究竟承担什么生物学功能。

2026 年 11 月 4 日，Anthropic 的生物学研究团队借助 Claude，获得了一个新的研究切入点：他们发现，细菌及其噬菌体相关的蛋白质也能够组装成类似穹窿体的颗粒，并解析了其中一种颗粒的三维结构。这项工作绘制了关于穹窿体的首个 3D 结构，虽未揭开穹窿体的功能之谜，但为研究它的组装方式、进化来源和潜在作用提供了一个更容易操作的实验系统。

论文链接： https://www-cdn.anthropic.com/76e55fbe85697afbaae16b839498dc00797dec30.pdf

一种庞大、神秘的细胞组分

穹窿体是真核细胞中体积较大的蛋白质复合物之一，其质量约为核糖体的三倍。哺乳动物的穹窿体由 78 个主要穹窿体蛋白（major vault protein，MVP）拷贝组成，分为两个相同的半部，并在中间连接起来。

关于它的功能，研究人员提出过多种假说，包括在细胞核与细胞质之间运输分子、保护细胞免受抗癌药物等有毒化合物的影响，以及参与先天免疫反应。不过，这些假说至今都没有得到确凿证实。此外引起注意的是，缺失部分穹窿体相关组分的小鼠仍然能够正常发育和存活，说明它可能并非维持基本生命活动所必需，或者只在特定环境条件下发挥作用。

图 1：L05 穹窿体的结构示意。

Anthropic 团队注意到，近年来的生物信息学研究已经在原核生物和噬菌体基因组中发现了与 MVP 相似的序列。因此他们将注意力放在了噬菌体上，并借此揭示出穹窿体的分子结构——从一个由 96 个单一蛋白的拷贝组成的结构 L05 开始。

发现过程

研究首先从序列筛选开始。Anthropic 团队使用 Claude Science，在一个包含约 150 亿条预测蛋白质序列的数据库中，寻找穹窿体蛋白的远缘同源序列。这些蛋白质虽然稀有，但分布着实广泛：在细菌的 29 个门和古菌的 4 个门中均有发现，却只存在于不到 1% 的已测序基因组所属物种中。

研究人员从中选出 44 种候选蛋白，先在无细胞体系中测试其能否表达出完整蛋白。候选者由研究人员选择，Claude 则负责将蛋白质序列反向设计为适合宿主细胞表达的 DNA 序列，补充基因表达所需的调控序列，并设计好排列顺序。

图 2：大肠杆菌中 L05 结构的冷冻电镜图像。

随后，团队将表现较好的候选者转入大肠杆菌中表达。并在 24 种蛋白中，发现有 15 种可产生可溶性蛋白。进一步通过电子显微镜观察，研究人员发现其中 7 种能够组装成类似穹窿体的颗粒；冷冻电镜分析则确认了 4 种颗粒具有穹窿体形态，其中两种来自噬菌体，另外两种来自细菌。

团队最终选择一种噬菌体来源的蛋白 L05，开展更深入的结构解析。

分离与结构模型构建

获得候选颗粒后，研究人员需要将它们从细胞成分中分离出来。传统上，真核生物穹窿体的分离方法依赖蔗糖密度梯度离心，通常需要约 3 天。Anthropic 团队尝试改用体积排阻色谱（size-exclusion chromatography）：样品通过填充多孔材料的色谱柱时，较小分子进入孔隙、受到延迟，而体积较大的颗粒无法进入孔隙，会较早流出。

Claude 最初对这一方案提出了质疑，因为错误折叠的蛋白质聚集体也可能在相近位置流出，造成分离困难。但在研究人员决定继续尝试后，Claude 帮助团队选择合适的色谱柱、设计蛋白追踪和颗粒检测方法，并提出将破碎细胞后的粗提取物直接上柱、跳过前置纯化步骤的方案。团队最终验证了这一做法。

这种优化方法能使从细胞到显微镜网格的时间从数天缩短至约 90 分钟。而后续的详细结构分析中，Claude 在研究人员指导下，配置并运行了开源结构处理软件 RELION。首个完整结构模型在 34 小时后得到，最终密度图在处理流程启动约一周后完成。

图 3：L05 结构与工程化版本。

冷冻电镜解析显示，L05 形成的穹窿体由 96 个相同蛋白质拷贝组成，整体质量约为 9.5 兆道尔顿。与哺乳动物的相比，L05 颗粒更短、也更宽：长度约 54 nm、宽度约 45 nm。由于形状更接近球形，L05 内部包围的体积反而大了约 25%。

团队还尝试扩大颗粒尺寸。L05 蛋白原本包含 7 个重复结构单元，研究人员将其中两个重复单元复制进去，使其增加到 9 个，数量与人类穹窿体相同。实验结果显示，改造后的蛋白仍能组装成颗粒，内部包围体积增加约 20%。

尚待解决的问题

这项研究还有一个尚待确认的细节：在 L05 颗粒的每个蛋白拷贝中，Claude 观察到一个包含小分子的口袋。该分子在结构密度图中清晰可见，但其身份目前尚未确定。Claude 注意到，它的形状与辅酶 A相似。辅酶 A 参与细胞内多种代谢反应，负责转移化学基团。如果这一判断得到验证，或许能为理解穹窿体功能提供新的线索。

对于 Anthropic 来说，这无疑是一种截然不同的科研方式——在陌生、不熟悉的领域完成这样的研究。尽管 Claude 因错误选择培养基或是跳过标准步骤而导致实验延误，但随着项目推进和模型更新，Claude 在 DNA 构建设计和实验风险识别方面有所改善。

目前为止，团队仅在大肠杆菌中制造过穹窿体，尚未测试它们是否能在细菌和噬菌体中自然存在的环境中形成。还需要进一步研究来确定这些颗粒的功能。

对于一个研究了近 40 年仍未弄清功能的细胞结构而言，新的结构模型并不是谜底，却提供了更具体的实验对象。接下来，研究人员需要确认这些颗粒在自然宿主中的存在方式，鉴定其内部结合的小分子，并通过功能实验判断它们究竟参与了哪些细胞过程。

原文链接： https://www.anthropic.com/research/investigating-vault-particles-with-claude

相关报道： https://www.science.org/content/article/ai-company-s-research-deepens-mystery-vaults-cells-strangest-particles

相关链接：https://x.com/AnthropicAI/status/2118073665296228863