DeepMind发布AlphaGenome 2：从细胞层面关联变异与疾病

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人体不同细胞携带着基本相同的 DNA，但它们执行的功能却截然不同。心肌细胞需要维持收缩，免疫细胞需要识别并应对外来威胁，神经细胞则承担信息传递任务。决定这些差异的关键之一，是不同细胞如何读取基因组，并选择性地开启或关闭特定基因。

这也让遗传疾病研究面临一个难题：即使已经发现某个 DNA 变异与疾病相关，研究人员仍需要弄清它究竟影响了哪个基因、通过什么调控机制发挥作用，以及它在哪一种细胞中产生影响。

11 月 11 日，Google DeepMind 发布新一代基因组模型 AlphaGenome 2，尝试将 DNA 序列预测与单细胞生物学进一步结合。相比上一代模型，它将预测重点从较宽泛的组织平均水平推进到具体细胞类型和细胞状态，并尝试识别那些只在特定细胞中发挥作用的遗传变异。

原文链接： https://deepmind.google/blog/alphagenome-2-deciphering-how-cells-read-dna-to-better-understand-disease/

针对性设计改动

AlphaGenome 最初的设计，是输入一段最长约 100 万个碱基的 DNA 序列，同时预测其在多种组织和实验条件下的分子活动。这样的方式能够高效覆盖大量基因组功能读出，但也存在一个问题：不同细胞类型的调控差异被放在同一套并行预测任务中，模型较难充分捕捉相近细胞之间细微的表达差别。

AlphaGenome 2 对这一设计进行了调整。它采用条件模型（conditional model），在输入 DNA 序列的同时，将指定的生物学条件作为模型输入，并在网络各个阶段使用这一条件信息。这个条件可以是组织、细胞类型，也可以是特定细胞状态。模型由此能够针对一个明确的细胞背景，预测同一段 DNA 序列的功能表现。

图 1：条件处理模型 AlphaGenome 2。

新模型的训练数据包括人类和小鼠的 bulk 及单细胞数据，官方称涵盖超过 1.07 亿份细胞 profiles，涉及 68 种组织。在预测内容方面，除了基因表达、组蛋白修饰和染色质可及性等上一代模型已经覆盖的读出，AlphaGenome 2 还加入了 DNA 甲基化。

另一个变化是跨模态数据补全（cross-modality imputation）。不同实验通常只能测量细胞的一部分分子特征，导致不同组织、细胞类型的数据覆盖并不均衡。AlphaGenome 2 可以利用已有的一种测量结果，预测其他尚未测量的分子读出。例如，研究人员提供单细胞基因表达信息后，模型可以进一步预测染色质可及性等特征，为后续实验选择提供线索。

识别能力提高

AlphaGenome 2 的一项重要评估，是在 TenK10K 数据集上预测免疫细胞中的遗传变异效应。该数据集覆盖 28 种原代免疫细胞类型，为研究不同免疫细胞中的基因表达差异提供了单细胞层面的数据。

DeepMind 公布的结果显示，在这一测试中，AlphaGenome 2 识别出因果变异的比例达到 30%，上一代经过单细胞数据微调的 AlphaGenome 为 16%；对于基因表达变化方向的预测，新模型达到 43%，上一代模型为 23%。两项指标均接近上一代的两倍。

图 2：AlphaGenome2 的预测更接近观察到的基因表达。

DeepMind 还展示了一个与炎症性肠病（IBD）相关的案例。此前发表在《Nature》上的研究发现，远离目标基因的一处基因组调控区域能够通过增强子调控 ETS2 基因，并影响肠道巨噬细胞的炎症活动。

相关链接： https://www.nature.com/articles/s41586-024-07501-1

AlphaGenome 2 在不同肠道免疫细胞中进行预测后，重现了这一机制：模型识别出相关变异，并预测它会选择性提高肠道巨噬细胞中的 ETS2 表达，而在其他细胞类型和基因中的影响相对有限。

而面对研究人员自己的单细胞实验数据，AlphaGenome 2 能自主适配新细胞状态，无需重新训练。

图 3：后训练程序。

例如，在一项 COVID-19 mRNA 疫苗研究的单细胞数据中，模型区分了疫苗激活状态的免疫 T 细胞和静息状态的 T 细胞，并预测一种与重症 COVID-19 相关的遗传变异，在被激活的 T 细胞中会更明显地扰动基因活动。在不区分细胞状态的情况下，这种差异可能被组织或细胞群体的平均信号掩盖。

连接遗传与细胞调控

AlphaGenome 2 还试图解决全基因组关联研究（GWAS）中的一个长期难题：难以确定那些真正起作用的变异、受影响的目标基因，以及发挥作用的细胞类型。

为此，DeepMind 预先计算了大量性状相关遗传变异在数百种人类细胞和组织条件下的预测结果，重点支持两类分析：一类是识别增强子与目标基因之间的调控关系，另一类是从 GWAS 信号中筛选可能的因果变异及其作用细胞。

例如，许多疾病相关变异位于远离基因编码区的增强子中。AlphaGenome 2 将增强子-基因关系的预测扩展到更多原代人类细胞类型，包括脑星形胶质细胞等，使研究人员能够更具体地分析调控变异可能影响哪些基因，以及这些变化发生在哪类细胞中。

这一步将基因组关联信号与细胞层面的调控机制连接起来。对于药物研发而言，研究人员不仅需要知道某个基因与疾病有关，还希望弄清它在什么细胞中发挥作用，以及其表达变化是否构成可干预的机制。AlphaGenome 2 提供的预测结果，可以帮助缩小候选范围，为后续功能实验和靶点研究提供方向。

基因组 AI 模型的发展方向正在从预测 DNA 序列可能产生什么分子信号，进一步转向解释这些信号在什么细胞、什么状态下发生。它有望帮助研究人员从复杂的遗传关联中筛选出更具体的细胞与分子机制。DeepMind 团队将随后发布相关的开发平台，协助加快研究步伐。

相关链接：https://www.nature.com/articles/d41586-026-03673-0

https://x.com/GoogleDeepMind/status/2120532824465805749